Psikiyatride Beyin Uyarım Teknikleri, Neler Vaad Ediyor?

ÖZET

Psikiyatri de kullanılmakta olan ve kullanılmaya aday olan başlıca Beyin Uyarım Tedavi teknikleri şunlardır: EKT,Elektrokonvussif Tedavi (ECT - Electroconvulsive Therapy), tTMU,tekrarlayan Transktaniyal Uyarım Tedavisi (rTMS - repeated Transcranial Magnetic Stimulation),MNT,Manyetik Nöbet Tedavisi,(MST - Magnetic Seizure Therapy),DBU,Derin Beyin Uyarımı Tedavisi (DBS - Deep Brain Stimulation), KET Uyarım ve MET Uyarım, Kortikal Elektriksel Mikro-uyarım Tedavileri, (tDCS - transcranial Direct Current Stimulation or CES Cortikal Electrical Stimulation) CESU,Ciltüstü Elektriksel Siniruyarım Tedavisi,(TENS - Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation), VSU, Vagus Sinir Uyarım Tedavisi, (VNS - Vagus Nerve Stimulation),BEAT,Bölgesel Elektriksel Alternatif Akım Tredavisi,(FEAT - focal Electrical (alternating current) Therapy),OENT,Odaksal Elektriksel Akım Tedavisi, (FEAST - Focal Electrical Seizure Therapy) ve EPI-fMRI - echoplanar fMRI gibi fMRG esnasında yapılan tedavilerdir. Bu gözden geçirmemizde Beyin Uyarım teknikleri hakkında genel bir bilgi yerine klinik kullanım için tedavi değeri olan iki büyük teknikten ayrıntılı söz edeceğiz.

Anahtar Kelimeler: EKT, tTMU, rTMS, KET Uyarım, CES, Psikiyatride Beyin Uyarım Teknikleri

SUMMARY

There are some brain stimulation techniques that are had used or candidate for using, in psychiatry, for example, ECT - Electroconvulsive Therapy, rTMS - repeated Transcranial Magnetic Stimulation, MST - Magnetic Seizure Therapy, DBS - Deep Brain Stimulation, tDCS - transcranial Direct Current Stimulation (CES Cortical Electrical Stimulation),TENS - transcutaneous Electrical Nerve Stimulation, EPI-fMRI - echoplanar fMRI, VNS - Vagus Nerve Stimulation,FEAT - focal Electrical (alternating current) Therapy,FEAST - focal Electrical Seizure Therapy. In this review, I am going to explain about two big new methods that are some important values for the clinical therapeutics

Key words: ECT,rTMS,CES,DBS,VNS, Brain Stimulation Techniques in Psychiatry.

TRANSKRANİYAL MANYETİK UYARIM TEDAVİSİ

GİRİŞ

Transkraniyal manyetik uyarım (TMU) beyindeki nöronları uyaran noninvazif bir yöntemdir. Hızla değişen manyetik alanlar yoluyla (elektromanyetik indüksiyon), dokularda indüklenen zayıf elektrik akımları uyarıma yol açar. Bu şekilde, ameliyata veya dıştan elektrotlara ihtiyaç olmaksızın, beyin aktivitesi tetiklenir veya modüle edilebilir. Tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım tTMU olarak bilinmektedir. Beynin işleyiş tarzını haritalayan TMU yöntemi nörolojide tanı ve araştırma açısından güçlü bir araçtır. tTMU ise işitsel halüsinasyonlar ve depresyon gibi bir dizi bozukluğun noninvazif tedavisinde umut vadetmektedir.Hakemli dergilerde yayınlanan ,shame kontrollu çift kör çalışmalarda tedavi değeri gösterilmiştir.

Kortikal kıvrımların 5 mm altında üretilen pik manyetik alan 1-4 Tesladır. WHO nün insan sağlığı üzerinde kısa süreli statik alanlara maruz kalma güvenliği 2 Tesladır. Stimulatörlerle elde edilen output kısa bir manyetik alan vuruşudur.

rTMS (tTMU, tekrarlayan Transkranial Manyetik Uyarım) uygulamalarının beyin metabolizmasına yaptığı etkilerde yoğun çalışılmış alanlardır. SPECT çalışmalarında rCBF incelenerek bölgesel kan akımı artırdığı görüldü (Paus et al 1998).

Monafazik bir stimülatör tarafından oluşturulan bobin akımı, manyetik alan, indüklenmiş elektrik alanı ve doku akımının hesap edilebilmesi gerekir. Manyetik olanın zaman diferansiyeli ölçüldüğünde indüklenmiş doku akımının sıfır zamanda maksimal olduğu görülür. Bu nedenle kısa manyetik tekrarlayan vurular güvenli bir şekilde uygulanabilir.

tTMU tedaviye dirençli depresyonda çok çalışılmış bir tedavi yöntemidir. EKT ile karşılaştırmalı çalışmaların en sonuncusu Am.J.P. 2007 Ocak sayısında yayınlandı. EKT’nin etkisinin kısa vadede daha üstün olduğu ancak 6 aylık takip’te EKT ve TMU gruplarının remisyonlarının eşit olduğu tesbit edildi. Major depresyonda tTMU uygulamaları sol Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) e uygulanır ve yüksek frekans (20–25 Hz) tatbik edilir.

Hayvan Nöroplastisite çalışmalarında yüksek frekanslı doğrudan elektriksel uyarımlar nöbet ateşlemesine benzer şekilde nöronlarda transsnaptik sinyal yayılımında uzun süreli potansiyel(Long-term potentiation-LTP) meydana getirdiği görüldü.Düşük frekanslı akımlar ise tam tersi nöronal akımda uzun süreli depresyon (Long-term depression,LTD).Beyin kan akımı çalışmalarıda benzer sonuçlar verdi. Speer ve ark (2000) oksijen-15 kullanarak yaptıkları tTMU 72 saat sonrası PET çalışmalarında düşük frekanslı uygulamalarda kan akımı aktivasyonunda amigdal ve prefrontal bölgelerde kan akımı azalmaları tesbit edildi.Yüksek frekanslı uygulamalrda ise (20 Hz) prefrontal korteks,singulat girusve amigdala da kan akımı artışı gözlemlendi.

MANYETİK BEYİN UYARIMININ GELİŞİMİ

1980’lerin sonuna doğru TMU cihazlarında kaydedilen teknik gelişmeler, mültipl uyarı /saniye dizilerinde TMU uygulamasına imkan vermiştir. Bu TMU formu, tekrarlanan TMU veya rTMU olarak adlandırılmaktadır. rTMU’da, çeşitli ardışık saniyeler boyunca, saniyede pek çok kez aynı beyin bölgesine uyarılar verilir. Saniyede uyarı sayısı, uyarıların şiddeti, uyarım dizisinin süresi, diziler arası aralık, toplam dizi sayısı ve belli bir seansta veya belli bir beyin pozisyonunda uygulanan toplam uyarı sayısı bütünüyle değişebilir. rTMU’nun tüm bu yönleri uyarım parametreleri olarak adlandırılır...

Beynin dil, hafıza, görme veya dikkat gibi farklı fonksiyonları nasıl organize ettiğini incelemek için tekrarlanan TMU yönteminden yararlanılabilir. Ayrıca, rTMU, görünüşe göre kendi uygulama süresinin ötesinde bile, beyindeki bir bölgenin aktivitesini değiştirebilecek güçtedir. Bir başka deyişle, bir kaç gün defalarca rTMU uygulandığında, belli bir beyin bölgesinin dakika, saat, gün veya hafta gibi bir zaman periyodu boyunca, daha fazla veya daha az çalışmasını sağlamak mümkündür. Bu durum, nörolojik ve psikiyatrik bazı hastalıkların tedavisinde rTMU’dan istifade etme imkanı tanımıştır. Bununla birlikte, rTMU’nun bu terapötik potansiyeli halen incelenmektedir.

Sinir hücrelerinin manyetik alanlar yoluyla uyarılabileceği fikiri hiçte yeni değil. İlk defa 1896’da, Paris, Societe de Biologie’de yer alan bir yayınında, D’Arsonval, bir deneğin başı güçlü değişken zamanlı, manyetik bir alana yerleştirildiğinde, fosfenlerin algılandığını belirtti.Bugün deneysel olarak baş bölgesi 110 V/30 Amp ve 42 Hz’lik, şiddetli alternan manyetik bir alan içine yerleştirildiğinde,fosfenler ve baş dönmesi artmakta, bazı deneklerde baygınlık hissi görülmektedir. Fosfen oluşturacak kadar güçlü bir alana ihtiyaç yoktur. 5cm çapında ve 30 cm uzunluğunda, yumuşak demir çubuklardan oluşan bir bobinle, fosfenler oluşabilir. Bu alternan manyetik alan aynı zamanda musküler kasılma durumunu modifiye eder.Bilindiği gibi fosfenler occipital bölge uyarıldığında görsel olarak oluşan çakma ve parıltılardır.
15 yıl sonra, Sylvanus P. Thompson görsel duyumların güçlü alternan manyetik alan yoluyla indüklenebileceğini teyid etti ve yaklaşık iki dakikalık bu tarz bir maruz kalma sonrası tat hislerinin oluştuğuna dair ileri bir gözlemde bulundu.

Johns Hopkins’de çalışan Knight Dunlap, Tompson’un sonuçlarına oldukça şüpheyle yaklaştı, ‘görsel fenomenin bobinin çıkardığı sesten kaynaklanabileceğini ileri sürdü’ ve Profesör J.B. Whitehead ve Mr Henry C. Louis’in (Dunlap 1911) yardımıyla kendi bobinlerini oluşturmaya karar verdi. Yaptıkları ilk bobinler 5400 amper dönüş gücüne sahip olup, Thompson bobininden biraz daha güçsüzdü. Yine de, laboratuvarda Profesör Whitehead tarafından olmasa da, yazar ve birçokları tarafından (isimsiz bir öğrenci dahil!) titreme hisleri algılandı. Kontrollü bir çalışma başlatıldı. Çalışmada bobinden akım geçirmek henüz mümkün olmasa da, transformatörün çıkardığı sesi taklit etmek mümkündü. Bu şartlar altında, gerçek görsel fenomenin bobin akımı yoluyla üretilmekte olduğu netlik kazandı. İlginç bir şekilde, Dunlap’ın bazı denekleri, uyarım esnasında göz kapaklarında seğirme olduğunu fark etti, buna karşın Dunlap bunu öneriye sundu. Dunlap daha güçlü alanlar oluşturan bobinler inşa etmeye devam etti. Frekans 60 Hz’den 25 Hz’ye düştüğünde görsel duyumların daha güçlü olduğunu kaydetti. Ayrıca, Dunlap duyumun alan oryantasyonuna bağlı olduğunu, alan hatları görme liflerine paralel olduğunda duyumun daha büyük olduğunu ortaya koydu..

Her ne kadar fronto-oksipital eksen dikey olduğunda bir miktar titreme gözlendiyse de, başın 90 derece döndürülmesi büyük bir artışa yol açtı. Bu durum etkinin optik yoldaki akımların indüksiyonuna bağlı olduğunu düşündürür. Oksipito-frontal eksen dikey pozisyondayken, optik yolun genel yönü güç hatlarına paraleldir. Buna karşın, başın doksan derece rotasyonu optik yolu bu hatlarla çapraz duruma getirir.

Mills,İnsan Sinir Sistemi ve Transkraniyal Manyetik Stimulasyon isimli kitabında sistemin tarihçesini aşağıdaki gibi özetler.

“Dunlap şu sonucu çıkarır:Deneylerin geniş bir amperaj ve frekans aralığında yapılması oldukça istenilen bir durumdur, buna karşın ben yakın bir gelecekte bunları gerçekleştirebileceğimden emin değilim. Yüksek amferaj kullanıldığında yeterli akım kontrolünü sağlamadaki güçlükler ilgisiz bir okuyucunun sandığından çok daha büyük olabilir. Knight Dunlap (1875-1949) daha sonraları dikkatini psikobiyoloji ve ilgili temalara yöneltti.

Magnusson ve Stevens (1911-12,1914) tarafından inşa edilen bobin, denek başını içine alacak büyüklükteydi. Doğrudan sabit akım iletildiği sırada değil de, akım başlatıldığında veya durdurulduğunda fosfenler algılandı. Alternan akımlarla birlikte ileri deneyler gerçekleştirildi ve fosfenlerin parlaklığı frekans fonksiyonu olarak değerlendirildi. Yaklaşık 25 Hz frekansında fosfenler en parlakken, daha yüksek frekanslarda giderek soluklaştılar.

1940’ların sonunda, Walsh (1946) ve Barlow ve ark. (1947) küçük bobinler tarafından oluşturulan alternan alanlar kullanana kadar, manyeto-fosfenler rağbet görmedi. Oksipital korteks üzerine değil de, göze yakın yerleştirilen bobinler aracılığıyla parlak fosfenler üretildi. Bu durum, retina eksitasyon eşiğinin korteksinkinden oldukça aşağıda olduğu fikrini teyid etti. Barlow aynı zamanda, muhtemelen kas sinirinin uyarımı yoluyla tetanik kas kasılmaları üretti.

Görünüşe göre manyetik bir alan kullanarak (Bickford ve Fremming 1965) sinir dokusunun uyarılabileceğini akıl eden bir sonraki kişi R. G. Bickford idi. Elde ettiği sonuçları, 1965 yılında Tokyo’da Medikal Elektronikler ve Biyolojik Mühendislik [Medical Electronics and Biological Engineering] üzerine bir konferansta ortaya koydu. Bickford çarpıcı bir öngörüyle şunları kaleme aldı: Sağlam kafatasının dışından beyindeki yapıları uyarabilecek büyüklükte eddy (girdap) akımlarının oluşturulabilmesi mümkündür. Bizim manyetik uyarıma ilgimiz işte bu ihmalden doğmuştur. Bu yolla elde edilen beyin uyarımı, faydalı bir araştırma aracı olarak beyin lezyon tanısında ve muhtemelen tedavisinde uygulanabilecektir.

Westinghouse Şirketi tarafından inşa edilen Bickford mıknatısında 2 kV’ye şarj edilmiş, bir büyük kapasitör kümesi kullanıldı. Bu, dayanıklı bir anahtarı bükerek, alete monte edilmiş bir bobine boşaltıldı. Kurbağa sinir uyarımı ve insan periferik sinir uyarımı ispatlandı. Bickford beyni uyarmaya çalıştı. Her ne kadar denekler her iki bacakta da hareket hissi bildirmiş olsalar da, harekete dair objektif bir kanıt yoktu. Bobin tarafından üretilen artefaktlar ne yazık ki elektriksel kas aktivitesinin kaydedilmesine izin vermedi. Cadwell’in (1990) gözlemlediği gibi, beyni uyarmak için, denekler başlarının üzerine dikilmek zorundaydı. Bu mıknatıs tarafından üretilen alanın gücü, Bickford’un ispatlamış olduğu gibi, hiç şüphesiz motor korteksi uyarmaya yetecek güçteydi:Daha sonra mıknatısın 4.5 pound (1 pound=450 gr) ağırlığındaki kurşun küpü, havaya doğru 1-2 feet ivmelendirebildiği de gösterilmiştir. Bu noktada ilave etmeliyim ki, bu mıknatıs ilk kez teste tabi tutulduğunda, insan dokularını etkisine maruz bırakmanın güvenliliği hakkında ilk başlarda bir takım şüpheler söz konusuydu. Zaman geçtikçe, nitekim, hepimiz bir hayli cesaret kazandık ve gerçekte, zararlı hiç bir etkisi oluşmadı.

Bu aletin bobini, başa kolayca ulaşma imkanına izin verecek şekilde bağlanmış olsaydı, modern manyetik uyarıcılar 20 sene önce ortaya çıkabilirdi. 1980’lerin başlarında, Londra, Queen Square, National Hospital for Nervous Diseases’den P.A. Merton, H.B. Morton ve C. D. Marsden, doğrudan insan kasını uyarmak için yeni yaklaşımlarda bulmak adına Hammersmith Hastanesi’nden D.K. Hill ile işbirliği içerisine girdiler (Merton ve ark. 1981). Söylentilere göre Merton, Morton tarafından inşa edilen yüksek voltajlı, elektriksel bir stimülatörü, beynini uyarıp uyarmadığını test etmek amacıyla kendi kafa derisi üzerinde denedi. Ve başarılı da oldu (Merton ve Morton 1980). Merton, Morton ve Marsden aynı zamanda kas yanıtları oluşturmak amacıyla elektriksel uyaranların vertebral kolon üzerine uygulanabileceğini gösterdiler (Merton 1981; Merton ve ark. 1982). Bununla birlikte uyaranlar acı vericiydi. Benim gibi, fizyolojik deneylere katılan denekler, bu tekniğin klinik çalışmada geniş çapta kullanımının olası olmadığını hemen fark ettiler. Bu engellere rağmen, N.M.Murray ve ben sağlıklı deneklerde ve mültipl sklerozu olduğu bilinen deneklerde santral motor iletimi üzerine küçük bir çalışma yaptık. Bu tarz hastalarda santral motor iletim süresinin uzatılabildiğini gösterdik (Mills ve Murray, 1985).

1977’de Sheffield’de Anthony Barker’in departmanında çalışan M. Polson, periferik siniri uyarmak için manyetik vuruları kullanma ihtimalini araştırıyordu. Bunda bir miktar başarı elde edildiği daha önce bildirilmişti (Kolin ve ark. 1959; Maass ve Asa 1970; Hallgren 1973). doktora tezini 1981’de tamamlamış olan Polson (Polson 1981), insan periferik sinirinin manyetik uyarımını ilk ispatlayan kişiydi. Öyle ki bileşik kas hareket potansiyelleri (BKHP’ler) ennerve kastan kaydedilebildi (Polson ve ark. 1982). 12 Şubat 1985’te, Barker ve P.A. Merton’un elektrik stimülatörleriyle olan çalışmasını duymuş olan araştırma arkadaşı Reza Jalinous, Londra grubuyla temas kurdular ve manyetik stimülatörlerinin tanıtımı için Queen Square’a davet edildiler. Bu çarpıcı bir sahneydi. Bir Klinik Nöroloji Profesörü (C.D.Marsden), bir Nöroşirürji Profesörü (L. Symon) ve Klinik Nörofizyologlar (N.M.F. Murray ve ben) Merton’un beyninin Barker’in aletiyle acısız bir şekilde uyarıldığını ve kas seğirmelerine yol açtığını gördüler. Alet aynı zamanda Physiological Society ve Societa Italiana di Fisiologia’nın Temmuz 1985, Oxford’daki toplantısında (Barker ve ark. 1985) ve Ağustos 1985, Londra’daki Elektroensefalografi ve Klinik Nörofizyoloji’nin 11. Uluslararası Kongresi’nde çarpıcı bir şekilde tanıtıldı

Aletin fizyolojik ve klinik önemi açıkça belirgindi. Bir hafta içerisinde, Morton ve Merton önceki kardiyak defibrilatör kısımlarından, manyetik stimülatörün özgün bir versiyonunu inşa ettiler (Merton ve Morton 1987). Bu en sonunda Digitimer manyetik stimülatör olarak piyasaya sunuldu. Bu arada Sheffield grubu, klinik test için beş prototip manyetik stimülatör üretmek üzere görevlendirildi. Barker grubu manyetik uyarım tekniği geliştirme çalışmalarından dolayı, 1987 Institution of Electrical Engineers Prize for Innovation ödülü ile onurlandırıldı.

1987’de, West Lafayette, Purdue Üniversitesi’nden W.J. Levy tarafından organize edilen bir toplantıda, Kuzey Amerika kıtası manyetik beyin uyarımı ile tanıştı. Pek çok ilginç tartışmanın sonuçları Neurosurgery, Cilt 20’de yer aldı (Barker ve ark. 1987). 1990 yılında Şikago’da 79 katılımcının yer aldığı bir başka toplantı daha yapıldı. Burada pek çok yeni bulgu ele alındı (Levy ve ark. 1991). İlk başta yaşanan endişeler yalnızca manyetik stimülatörün güvenliliği hakkında değildi, halk tarafından alete sihirsel güçler atfedilme ihtimali de söz konusuydu. Bunun üzerine John Cadwell harekete geçti (1990) ve şunları yazdı:

Manyetik stimülatör radikal yeni bir teknik değildir: teçhizat bazında, başka teknolojik gelişmelere bağlı olarak yapılan bir ilerlemedir. Sihirsel bir gücü yoktur, mıknatıs gibi etki etmez ve hoş veya ters olağanüstü özelliklere sahip değildir. Manyetik uyarım prensipleri karmaşık değildir. Karmaşıklık ve gizem sinir sisteminin organizasyonunda mevcuttur. Manyetik uyarımın sihri, daha önce ulaşılamayan vücut bölgelerine akım gönderebilme becerisinde yatmaktadır.

FDA, manyetik uyarım araştırmasının birkaç kurumda sürdürülmesine izin vermiş, fakat genel kullanımına halen ruhsat vermemiştir. Kuzey Amerika’da manyetik uyarım Roger Cracco ve Vahe Amassian’ın başını çektiği NewYork’lu grup tarafından ve Mark Hallett ve Alvaro Pascual Leone ile birlikte, National Institutes of Health, Motor Control Group tarafından özellikle kullanılmıştır.

Araştırmacılardan gelen baskılar, üreticileri manyetik stimülatörleri ve bobinleri geliştirmeye sevk etti (Jalinous 1991). Orjinal dairesel bobinler, değişik şekil ve büyüklükteki bobinlerle desteklendi. Sekiz şeklindeki bobinin geliştirilmesi özellikle önem taşır çünkü daha fokal ve doğrudan uyarının gönderilmesine izin vermiştir (Mills ve ark. 1992). Londra, National Hospital for Nervous Diseases’den John Rothwell’ın grubu tarafından kullanılan pek çok başka teknik içerisinde, belirli uyaran arası aralıklarda, uyaran çiftlerini gönderebilme becerisi, intrakortikal (Kujirai ve ark. 1993) ve çapraz inhibituar fenomeni (Ferbert ve ark. 1992) araştırmada olanaklar sağlamıştır. Magstim Company Ltd, Cadwell Inc., Digitimer Ltd ve Dantec Ltd tarafından üretilen, ilk başta piyasada mevcut olan stimülatörlerin, devreleri yeniden şarj ederek uyaran üretme frekansı sınırlıydı. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan bilindiği üzere, daha yüksek frekans uyarımı sayesinde çok daha derin etkiler üretilebilmektedir. Üreticilerin o dönem karşılaştığı bir zorluk teknik özelliklerin yol açtığı problemlerin üstesinden gelmekti (Ruohonen ve ark.1997). Tekrarlanan stimülatörlerin mevcut üretimi bu gelişimin bir sonucudur. 100 Hz’ye varan frekanslarda beyni uyarabilen aletler, manyetik uyarım araştırmasında yeni açılımlara sebep olmuştur. Dil işlemi, konuşma lokalizasyonu, hafıza ve duygu durumu araştırmasında halihazırda ilerleme kaydedilmektedir. Tekrarlanan uyarım, depresyon tedavisinde (Pascual Leone ve ark. 1996) ve muhtemelen başka durumlarda heyecan verici yeni bir rol üstlenmiştir.

Temmuz 1998 itibariyle literatür zenginleşmiştir . 2000 yılındaki yayınların bazısı, doğrudan manyetik uyarımın klinik, temel fizyolojik, nöropsikolojik ve son zamanlarda terapötik alanlardaki kullanımına ilişkindir.” (Mills 2003)

Klinik Psikiyatri Dergisi’nden [Journal of Clinical Psychiatry] alınan bir çalışmada şu ifadelere yer verilmiştir:Halihazırda araştırma konusu olsa da, TMU’nun depresyon tedavisindeki etkililiğini inceleyen 30’un üzerinde çalışma yapılmıştır. TMU’nun depresyon tedavisindeki yerini değerlendiren sekiz meta analiz yayınlanmıştır. Yakın zamandaki bir meta analizde, depresyon tedavisinde TMU’nun rolüne dair 33 çalışma değerlendirilmiş ve TMU’nun depresyon tedavisinde etkili olduğu sonucuna varılmıştır.[ ]

Depresyonda Transkraniyal Manyetik Uyarım tedavisi

Transkraniyal manyetik uyarım, manyetik bobinler vasıtasıyla sinir hücrelerini uyararak duygu durumunu düzeltir mi?
TMU nun muhtemel etki mekanizması voltaja bağımlı kalışan mikrotubüler yapıyı etkileyerek doku akımı,başlatması böylece reseptör duyarlılığı ve nöromodülasyonu değiştirmesi biçimindeder.

Depresyon genellikle oldukça tedavi edilebilir bir durumdur. Çoğu kez antidepresan ilaçlarla birlikte standart tedavi, psikoterapi veya elektrokonvülsif tedavi, şiddetli depresyon vakalarının bile düzelmesine yardımcı olabilir.Tedavi karar şemasında EKT öncesi bir seçenek olarak, noninvazif olması nedeniyle tercih edilmektedir.

Şayet standart depresyon tedavisi işe yaramazsa, Bilimsel referansı olan deneysel tedavilerden medet umabilirsiniz. Potansiyel bir seçeneğimiz transkraniyal manyetik uyarım tedavisidir. Bu prosedür halihazırda ABD de deneyseldir, çünkü depresyon tedavisinde kullanımı (FDA) Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmamıştır, buna karşın klinik bir çalışma aracılığıyla bu tarz bir uygulamadan istifade etmeniz mümkün.ABD dışında Kanada ve İsrail de sigorta sistemleri tarafından onaylanmış durumdadır.Türkiyede ise Hasta Rıza formu ile uygulanmaktadır.

Depresyonda uygulama protokolu

Transkraniyal manyetik uyarım (TMU) beyin aktivitesini değiştirmek için manyetik alanları kullanan deneysel bir prosedürdür.

Bu prosedürü gerçekleştirmenin pek çok yolu vardır. Genelde, çok defa sol taraflı olarak, saçlı kafa derisinin üzerine büyük bir elektromanyetik bobin yerleştirilir. Elektrik akımı, kafatası boyunca ilerleyen manyetik bir vuru veya alan oluşturur. Manyetik vuru beyninizde küçük elektriksel akımlara yol açar. Bu akımlar, duygudurumun düzenlenmesinde ve depresyonda rol oynayan beyin bölgesindeki sinir hücrelerini uyarır.

Transkraniyal manyetik uyarım cerrahi bir uygulama içermez ve anestezi gerektirmez. Hastanın hastaneye yatmasına da gerek yoktur. Bu uygulama, ayaktan uzman kontrolunda ve bir klinikte gerçekleştirilebilir.

Transkraniyal manyetik uyarım sırasında, elektrik akımı açık ve kapalıyken, kafanın üzerine manyetik bir bobin yerleştirilir. Baş da hafif bir vurma veya darbe hissi duyulabilir. Her ne kadar bu uygulama genellikle ağrısız olsa da, uyarım çene ve kafa derisinde kasların kasılmasına yol açabilir. Prosedür yaklaşık 10-30 dakika kadar sürer.

Oturum sayısı,motor eşik, frekans aralığı,bobinlerin lokalizasyon yeri,günlük vuru aralığı önceden yazılı protokol haline getilmelidir.Hastaya imza karşılığı okutularak bilgilendirme yapılmalıdır.

Transkraniyal manyetik uyarımın depresyon semptomlarının geçmesine ne şekilde yardımcı olduğu kesin olarak netlik kazanmamıştır. Beyin bölgelerine ilişkin ağların duygudurum regülasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Beynin uyarılması, işleyiş tarzında değişikliğe yol açabilir.

Bazı transkraniyal manyetik uyarım tiplerinde, beyin aktivitesi baskılanırken, bazı tiplerde beyin aktivitesi artar. Her iki durumda da, değişiklikler duygudurumundaki düzelmeyle ilişkilendirilebilir. Semptomdaki bu düzelmeler günlerce veya haftalarca sürebilir.Araştırmacılar hâlen en iyi uyarım dozajını ve uyarım için beyindeki en uygun bölgeyi belirlemeye çalışmaktadırlar.

Çeşitli deneysel ve terapötik ortamlarda, transkraniyal manyetik uyarım (TMU) kullanımına gösterilen ilginin giderek artmasıyla, Uluslararası Transkraniyal Uyarım Derneği (ISTS) [International Society of Transcranial Stimulation] güvenli TMU kullanımına yönelik kılavuzlar geliştirmeye yardımcı olmak amacıyla, bir ortak uzlaşı açıklaması formüle etme ihtiyacı duydu. Tekrarlanan TMU (tTMU) nöbeti provoke edebilir. Nöbet riski kısmen bazı santral sinir sistemi patolojileri ve/veya kullanılan diğer psikotropik droglarla ilgilidir (Wassermann 1998). Ayrıca doz parametre kılavuzlarının üzerinde tedavi parametrelerinin kullanımı da potansiyel nöbet riskini arttırabilir. Bu parametre kılavuzları 1998’de yayınlanmış olan ABD Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü [National Institute of Neurological Disorders and Stroke] atölye çalışması raporunda özetlenmiştir.

2002’nin yazında, ISTS tTMU risklerinin ele alındığı bir uzlaşı açıklaması yayınlamıştır (Belmaker ve.ark. 2003; http:// www.ists.unibe.ch/consensus.html). tTMU’nun ancak nöbet tedavi prosedürünün ve temel yaşam desteğinin tesis edildiği, medikal bir ortamda uygulanması tavsiye edilmiştir. Ayrıca, tTMU uygulaması teknoloji hakkında bilgi sahibi ve nöroloji, psikiyatri veya ilgili bir başka uzmanlık dalında eğitim görmüş, yetkili bir doktorun doğrudan katılımı ve süpervizyonu eşliğinde yapılmalıdır. tTMU uygulayıcıları prosedür risk faktörlerini değerlendirme konusunda deneyimli ve birinci basamak epileptik nöbet tedavisiyle ilgili eğitim görmüş olmalıdırlar. Son olarak, tTMU kullanımı yerel düzenleyici kurullar, medikal profesyonel organizasyonlar ve medikal lisans kurullarının ileri sürdüğü düzenlemelerle uyumlu olmalıdır.

Denekler bilgilendirmeli onay verip, prosedür öncesi dikkatli bir risk taramasından geçirildikten sonra, özgün protokollere göre seanslar başlatılabilir. Yaygın olarak kullanılan tarama aracı Transkraniyal Manyetik Uyarım Erişkin Güvenlik Ekranı’dır (Transcranial Magnetic Stimulation Adult Safety Screen) (TASS; Keel ve ark. 2000)

TABLO -1. Transkraniyal Manyetik Uyarım Erişkin Güvenlik Ekranı (TASS)

tTMU uygulamasında istenmeyen bir reaksiyon hiç duydunuz mu?

Hiç Epileptik nöbet geçirdiniz mi?

Hiç size EEG çekildi mi??

Hiç inme yaşadınız mı?

Hiç kafa travması geçirdiniz mi (nöroşirürji dahil)?

Başınızda hiç metal bulunuyor mu (ağzınızın dışında), şarapnel, cerrahi klipsler veya kaynak fragmanları gibi?

Kalp pilleri, medikal pompalar veya intrakardiyak hatlar gibi implant edilmiş cihazlara sahip misiniz?

Sık veya şiddetli baş ağrılarından muzdarip misiniz?

Beyinle ilişkili her hangi bir başka durum yaşadınız mı?

Beyin hasarına yol açan her hangi bir hastalık geçirdiniz mi?

Her hangi bir ilaç kullanıyor musunuz?

Çocuk doğurma yaşında bir bayansanız, aktif bir cinsel hayatınız var mı, şayet öyleyse, güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanıyor musunuz?

Ailenizde epilepsisi olan her hangi birisi var mı?

tTMU ve ilişkili riskleri hakkında ileri bir açıklamaya ihtiyaç duyuyor musunuz?

Her hangi bir soruya evet cevabı verdinizse, lütfen bununla ilgili bir yorum yazın: .....................................................................................

TMU minimal yan etkilere sahip olduğu için, çok yönlü beyin fonksiyon araştırmalarında tercih edilmektedir. Araştırma çalışmaları yerel etik komiteler tarafından onaylanmalıdır. Ayrıca, tTMU’nun çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların potansiyel tedavisindeki rolü araştırılmaktadır (George ve ark. 1999). Halihazırda depresyon üzerine iki büyük çok merkezli klinik çalışma yürütülmektedir.

Standart Yöntem
Klinik çalışmalarda pek çok araştırmacı tarafından benimsenmiş olan standart yöntem ilk defa 1994’de uygulanmıştır (George ve Wassermann 1994). George ve Wasserman prefrontal korteksin limbik ve duygudurumunu düzenleyen subkortikal bölgelerle oldukça bağlantılı olduğunu bilerek, motork kortekse göre prefrontal kortekse takriben ulaşabilmek için “olasılıklı” bir beyin atlası kullandılar (motor korteks, TMU’nun gözle görülebilir etki oluşturduğu yerdir). Bu yöntemin oldukça pratik olduğu ispatlanmıştır. Bununla birlikte, farklı beyin ve kafatası büyüklükleri ile birlikte, uyarılmış deneklerin en az üçte biri için uygun olmadığı görülmüştür. Yöntem bu kişilerde frontal göz alanının veya premotor ilişkili bölgenin uyarılmasına yol açmaktadır (Herwig ve ark. 2002). Sol dorsolateral uyarım bölgesini tanımlamak için, TMU operatörü parasagital planda motor eşik işaretinden 5 cm ilerisini ölçer. Sonrasında TMU bobini bir TMU tutacağına monte edilir ve uyarım için yerine yerleştirilir. Bobinin orijinal anterior posterior yönelimi korunurken, saçlı deriyle iyi yüzey teması korunacak şekilde açılar hafifçe ayarlanır. Bu esnada TMU cihazı kapalıdır. TMU koltuğunun arkası bu manevrayı kolaylaştırmak için hafifçe ayarlanır. Denekler sonraki vizitler için geri geldiklerinde, yüzücü başlığı veya başka dış göstergelerin kullanımı sayesinde, motor eşiğin yeniden değerlendirilmesine ve bu uzaklığın yeniden ölçülmesine gerek kalmaz. Farklı tedavi uygulamalarında, optimal kortikal hedef mevcut değilken, prefrontal yerleştirmede bu değişkenliğin bir dezavantaj mı yoksa avantaj mı oluşturduğu henüz belirlenmemiştir. Bir dış işaret kullanıldığında bile, 1-2 haftada bir tüm prosedürün tekrarlanması önerilir.
Tedavi seansına geçilmeden önce, TMU operatörü tüm parametrelerin ve ortamların doğru olduğundan emin olmalıdır. Sonrasında TMU iskemlesinin karşısındaki saati göstererek, tedavinin ne zaman başlayacağı konusunda deneği bilgilendirir. TMU operatörü ayrıca her dizinin (train) frekans ve süresi ve ne kadar sıklıkta tekrarlandığı hakkında deneği bilgilendirir ve gerisayım sonrası seansa başlar. Bu, her dizi için beklentisel anksiyeteyi azaltmaya yardımcı olur. Araştırma protokollerinde, TMU operatöre denekle olan etkileşimini minimize etmesi tavsiye edilir. Operatör yaşanan ağrıya ilişkin soruları cevaplandırmalı ve bu hislere karşı genellikle tolerans oluştuğunu açıklamalıdır.

Bobin yerleştirilirken en pratik yöntem EEG 10-20 sistemde Fp1, F3 veya F4, ile F7 veya F8 üçgenin orta noktası hedeflenir.Motor eşik çalışırken motor korteks uyarılarak karşı hemisfer kol hareketi aranır.

Standart yöntem dışında EMG uygulayarak motor eşik belirlenebilir . Depresyon tedavisinde önerilen eşik % 110 dur. Stereotaksik olarak istenirse fMRG ile prefrontal hedef bölge belirlenebilir.fMRG altında şiddet ayarlaması yapılabilir.

Transkraniyal manyetik uyarımın yan etkileri

Her ne kadar transkraniyal manyetik uyarım noninvazif olsa da, hâlâ istenmeyen yan etki riski taşımaktadır.

Bunlardan en önemlisi transkraniyal manyetik uyarımının nöbete yol açma ihtimalidir. Bu risk yüzünden, Uluslararası Transkraniyal Uyarım Derneği [International Society for Transcranial Stimulation] prosedürün yalnızca acil tıbbi müdahalenin mümkün olduğu ortamlarda yapılmasını ve uygulamanın ilk elden bu müdahaleyi gerçekleştirebilecek, eğitimli kişiler tarafından tatbik edilmesini tavsiye etmektedir.

Transkraniyal manyetik uyarımla ilişkilendirilen yaygın yan etkiler ve istenmeyen sağlık problemleri şunlardır: Baş ağrısı Sersemlik Tedavi esnasında gürültüden duyulan rahatsızlık,Uyarım bölgesinde ağrı,Yüz kaslarında uyuşma/karıncalanmaYüz kaslarında hafif spazmlar veya kasılmalar.

Transkraniyal manyetik uyarım beyin fonksiyonunda değişikliklere yol açtığı için, sağlık üzerinde bilinmeyen, uzun süreli yan etkilerinin oluşma ihtimali vardır. Bununla birlikte, bugüne kadar yapılan araştırma çalışmalarında, istenmeyen davranış değişiklikleri veya hafıza veya düşünce bozuklukları gibi ciddi bir problem tespit edilmemiştir. Transkraniyal manyetik uyarımın uzun vadede ne tür sonuçlar doğuracağını görmek için, şayet olursa, zamana ihtiyaç vardır.

Bazı kişiler transkraniyal manyetik uyarımının artmış veya bilinmeyen sağlık riskleri yüzünden bu uygulamadan kaçınmalıdır. Bu kişiler: Kafalarında metal implant olanlar,Kardiyak pacemakerler,Migrenleri yeterince kontrol altına alınamayanlar,İnme geçirmiş olanlar.Epileptik Nöbet aile öyküsü olanlar, Nöroşirürjiye maruz kalmış olanlar

EKT ve TMU farkları

Standart tedavilerle depresyonu düzelmeyen kişiler için hayat çekilmez bir hale gelebilir. Transkraniyal manyetik uyarım semptomların düzelebileceğine dair umut vericidir. Ve bazı kişiler için, elektrokonvülsif tedaviye (EKT) karşı avantajlar sunmaktadır. EKT’nin aksine, transkraniyal manyetik uyarım, tipik olarak konvülsiyonları indüklemez, anestezi gerektirmez ve hafıza kaybı gibi, daha az sayıda rahatsızlık verici yan etkileri olabilir.

Bununla birlikte, trankraniyal manyetik uyarımının etkililiğine dair araştırma verileri karışıktır. Bazı çalışmalarda transkraniyal manyetik uyarım uygulanan bazı kişilerin semptomlarında iki hafta veya daha fazla süreyle anlamlı bir düzelme olduğu görülmüştür. Bununla birlikte bir başka araştırmada transkraniyal manyetik uyarımın plasebodan daha etkili olmadığı ileri sürülmüştür.

Sonuç olarak mevcut durumu ile EKT ye alternatif iyi bir seçenektir.Daha fazla çalışma yapıldıkça, araştırmacılar teknik hakkında daha fazla bilgi sahibi olacaklardır. Örneğin, minimum bir kaç hafta boyunca yapılan, daha güçlü bir uyarımın daha etkili olduğu saptanabilir.Yeni avantajlar ve uygulama kolaylıkları bulundukça EKT nin kullanımına ihtiyacı azaltacak ve ‘Augmentation’ tekniği olarak ilaçlarla birlikte kullanılarak psikiyatri pratiğinde anlamlı bir avantaj sağlamaktadır.

TMU CİHAZLARI
Tüm TMU cihazlarında ortak bir prensip olmakla birlikte, bazı üreticiler farklı kullanımlara yönelik teknik özelliklere yer vermişlerdir. TMU’nun fiziki özellikleri,kontrol paneli (konsol), güç kaynağı, enerji depolama için bir büyük kapasitör ve kapasitörde depolanan yükün deşarjına izin veren tetikleyici bir bileşenden oluşur. Depolanan enerjiyi alan indüksiyon bobini kontrol paneline bağlıdır (Barker ve ark. 1985). İki çeşit stimülatör vardır: tek vuru cihazı (öncelikle kortikal haritalama ve elektrofizyolojik çalışmalarda kullanılan ) ve 60 Hz’e kadar uyarı dizileri (train) verebilen ve 200-300 mikrosaniye süreli bifazik vuruya dayalı (kapasitörlerin hızla yeniden şarj olabilmesi için) tTMU cihazı. Bilindiği gibi, uyarım frekansı uyarılan beyin bölgesinin ve bununla ilişkili ağın altta yatan aktivitesini modüle edebildiği için, nöropsikiyatrik klinik araştırmada tTMU cihazları tercih edilmektedir. 500’e yakın vurunun hızlı deşarjı bobin koruyucusunun genişlemesine yol açar ve her uyarı ile birlikte işitilen yüksek “patlama” sesinden sorumludur. Manyetik alanın odaklılığı veya kesinliği bobin geometrisine veya tasarımına bağlıdır. Nadiren 1 santimetre karenin altındadır. Bobin tasarımı aynı zamanda ısı dağılım derecesini belirler ve bobinin kendisini aşırı ısıtır. Güvenlik riski açısından, saçlı deriye temas eden bobin bölümünün ısısı 41 santigradı geçmemelidir. Defalarca aşırı ısınma ekipmanın hızla bozulmasına yol açabilir. Cihazların çoğunda bobindeki ısı algılayıcıları aşırı ısınma durumuna müdahale eder. İşlem süresini uzatmak için bazı cihazlarda hava veya sıvı ile soğutma söz konusudur. Her ne kadar böyle bir ekipman faydalı olsa da, kullanışsız da olabilmektedir. Demir çekirdekli (iron core) bobin tasarımı enerjiyi verimli bir şekilde kullanır ve soğutma gerektirmez.
Kasım 2005 itibariyle, en az altı şirket TMU cihazı üretimine geçmiştir .Dantec ve Magstim makinelerinde tek vurulu cihazlardan farklı olarak eklenti modülleri bulunmaktadır. Bunlar bobini 1 milisaniye ile 1 saniye arayla 2-4 vuru ile çalıştırmak için kullanılabilirler. Bu cihazlar çift-vurulu veya dört-vurulu stimülatörler olarak adlandırılır. Ayrıca, farklı bölgeleri aynı zamanda veya ardışık olarak hızlı bir şekilde uyarmak için, ayrı bobinleri çalıştırmak için iki stimülatör ünitesi birlikte kullanılabilir. Bu TMU modu çift-vurulu TMU olarak adlandırılır. Üreticilerin hepsi bu opsiyonları sunmamaktadır.

Manyetik uyarımın güvenliliği
Başından beri transkraniyal manyetik uyarımının (TMU) güvenliliği endişe verici olmuştur. TMU’nun gerek hayvanlardaki gerekse insanlardaki güvenliliğini test etmek için özellikle bazı çalışmalar yapılmıştır (Counter 1993). Hayvan çalışmalarına bakarak insanlar hakkında ihtiyatlı yorumlar yapılmalıdır. Manyetik stimülatör tarafından indüklenen, yarıçapları farklı, tuz doldurulmuş kürelerdeki elektrik alanı ölçüldüğü takdirde, elektrik alanı ve yarıçap arasında tekdüze bir ilişki söz konusudur .Aynı şiddette manyetik vuruyla indüklenmiş elektrik alanı, fare beyniyle karşılaştırıldığında insan beyninde yaklaşık dört kat daha büyüktür (Weissman ve ark. 1992).

Epilepsi öyküsü olan, baş veya boyun ameliyatı geçirmiş olan, başındaa implant aletler veya metal fragmanlar olan ve kardiyak pacemaker’ı olan hastaları hariç tutan önceki araştırmacıların gösterdiği dikkatin bütünüyle gerekçesiz olmadığı anlaşılmıştır. Neyse ki, oldukça az sayıda talihsiz kaza veya yan etkiler bildirilmiştir.

Manyetik etkileri ile ilgili olarak,Barker (1991), Magstim Ltd aleti için aşağıdaki hesaplamaları yapmıştır. Kıvrımlarının 5 mm altında bobin tarafından üretilen pik manyetik alan 1.4 T’dir. Tüm bedenin statik manyetik alanlara maruz kalmasıyla ilgili güncel B.K. ve A.B.D. kılavuzları sırasıyla 2.5 ve 2.0 T’dir. 1987’de Dünya Sağlık Örgütü çalışma kolunun bildirdiğine göre; insan sağlığı üzerinde, 2 T’ye kadar kısa süreli statik alanlara maruz kalmaya bağlı herhangi bir yan etki bulgusu söz konusu değildir (Barker 1991). Stimülatörden elde edilen output, statik bir alandan çok, kısa bir manyetik alan vurusudur. Manyetik etkilerin statik bir alana oranla vurulu alanda daha büyük olacağını varsaymak için hiç bir sebep yoktur.

SONUÇ

Transkraniyal manyetik uyarım birinci basamak depresyon tedavisi olarak tavsiye edilmez. Sadece bir araştırma aracı olarak kullanılır ve A.B.D.’de birinci seçenek olarak yalnızca klinik çalışmalar aracılığıyla bu uygulamadan istifade etmek mümkündür. Depresyon tedavisinde transkraniyal manyetik uyarım uygulanması, tipik olarak sadece standart tedavilerle düzelme kaydedilememiş depresyon hastalarında veya elektrokonvülsif tedaviyi düşünebilen fakat bir başka alternatif denemek isteyen hastalarda kullanılır.Depresyonu uzun süren veya standart tedavilerle düzelmemiş olan hastalar bu deneysel prosedüre aday olabilirler.Tedaviye dirençli depresyonda tTMU önemli bir seçenektir ancak negatif belirtili şizofreni,hallüsünatuar durumlar ve dirençli diğer psikiyatrik bozukluklar için ümit vaad eden bir tedavi olarak ilgiyi hak etmektedir.

KAYNAKLAR

Alonso P,Pujol J,Cardoner N ve ark: Right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder,a duble blind,placebo-controlled study.Am J Psychiatry 158:1143-1145,2001

Bohning DE, Shastri A, Wassermann EM, et al: BOLD-fMRI response to single-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS). J magn Reson Imaging 11:569-574,2000

Bohning DE, Pecheny Ap, Epstein CM, et al: Mapping Transcranial magnetic stimulation (TMS) fields in vivo with MRI. Neuroreport 8:2535-2538,1997

Bickford RG, Guidi M, Fortesque P, et al: Magnetic stimulation of human peripheral nevre and brain: response enhancement by combined magnetoelectrical technique. Neurosurgery 20:110-116,1987

Barker AT, Lalinous R, Freeston IL: Non- invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 2: 1106-1107,1985

Bremner JD: Neuroimaging studies in post-traumatic stress disorder. Curr Psychiatry Rep 4:254-263,2002

Chen R, Classen J, Gerloftt C, et al: Depression of motor cortex excitability by low –frenquency transcranial magnetic stimulation. Neurology 48:1398-1403,1997

Catafau A, Perez V, Gironell A, et al: SPECT mapping of cerebral activity changes induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depreesed patients: a pilot study. Psychiatry Res 106:151-160,2001

Eranti,S, Philpot, M, Mogt, A. ve ark..: A Randomized, Conrolled, Trial with 6 month
Follow up of Repetetive Transcranial Magnetic Stimulation and Electroconvulsive Therapy for Severe Depression. Am J Psychiatry 2007;164:73–81.

George, M-S, Belmaker, R,H, : Transcranial megnetic stımulation in clinical psychiatry. American Psychiatric pub.inc Arlington 2007.

Greenberg Bd, Ziemann U, Cora-Locatelli G, et al: Altered cortical excitability in obsessive -compulsive disorder. Neurology 54:142-147,2000

Greenberg BD, George MS, Martin JD, et al: Effect of Prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Am J Psyhiatry 154:867-869,1997

Grisaru N, Amir M, Chon H, Kaplan Z: Effect of transcranial magnetic stimulation in posttraumatic stres disorder: a preliminary study. Biol Psychiatry 44:52-55,1998

Honk VJ, Schutter DJ, dAlfonso. A.A. ve ark.: One Hz rTMS over the right prefrontal cortex reduces vigilant attention to unmasked but not to masked fearful faces. Biol Psychıatry 52:312-317.2002 b.

Hallet M: Transcranial magnetic stimulation and the brain. Nature 406:147-150,2000

Holtzheimer PE 3rd, Russo J, Avery DH: A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation inthe treatment of depression. Psychopharmacol Bull 35:149-169,2001

Hoffman RE,;Transcranial Magnetic Stimulation Studies of Schizophrenia and Other Disorders,Ed:Lisanby SH, Brain Stimulation in Psychiatric Treatment, American Psychiatric Publishing, Washington,DC 2004 23-53

Ji RR, Schlaepfer TE, Aizenman Cd, et al: Repetitive transcranial magnetic stimulation activates specific regions in rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A 95:15635-15640,1998

Keck ME, Sillaber I, Ebner K, et al: acute transcranial magnetic stimulation of frontal brain regions selectively modulates the release of vasopressin, biogenic amines and amino acids in the rat brain. Eur J Neurosci 12:3713-3720,2000

Keck ME, Welt T, Muller MB, et al: Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system. Neuropharmacology 43:101-109,2002

Lisanby Sh, Kinnunen LH, Crupain MJ, et al: Applications of TMS to therapy in psychiatry. J Clin Neurophysiol 18:344-360,2002

Mills KR Magnetic Stimulation of the Human Nervous System Oxford Üniv. pres 1999.
Marcolin M.A., Padberg. F; Transcranial Brain Stimulation for treatmant of Psychiatric Disorders Advences in Biological Psychiatry Vol 23 –Karger Basel 2007.

Montovari A, Lisanby SH, Preraccimi F, ve ark.. Repetetive ve Trancranial Magnetic
stimulation (rTMS)’in treatment of Panik disorder (PD) withcomorbid major Depression. J.Affect Disord 2007 Sep. 102 (1-3):277-8 e-pub 2007 Jan 9.

Paus T. Jech.R.ve ark :Dose dependent reduction of cerebral blood flow during rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human sensorial motor cortex. Journal of Neuro physiology,79,1102-7.

Post A, Keck ME: Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry Res 35:193-215,2001

Paus T, Jch R, Thompson CJ, et al: Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomography: a new method for studying connectivity of the human cerebral cortex. J Neurosci 17:3178-3184,1997

Rosenberg PB, Mehndiratta RB, Mehndiratta YP, et al: Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment of comorbid posttraumatic stres disorder and major depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 14:270-276,2002

Speer AM, Kimbrell TA; Wassermann EM, et al: opposite effects of high and low frequency rTMS on regional brain activity in depressed patients. Biol Psychiatry 48:1133-1141,2000

Stafella AP, Paus T, Barrett J, et al: Repetitive Transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induseces dopamine release in the caudate nucleus. J. Neurosci 21: RC157,2001

Schaepfer TE,Kosel M,:Transcranial Magnetic Stimulation in Deprsssion.Chapter 1,Ed:Lisanby SH, Brain Stimulation in Psychiatric Treatment, American Psychiatric Publishing, Washington,DC 2004 S:1-16

Okunma : 8274