1 - Protokol yönteminde, belirli bir tanı konan her hastaya ilaçlar bir protokole uygun olarak verilir (örneğin; kanser, kalp yetmezliği ve miokard enfarktüsü tedavisi gibi).
2- Deneme-yanılma yöntemidir. Burada, etkin olduğu bilinen bir grup ilaç etki gösterinceye dek sırayla uygulanır (örneğin; diyabet, alerji, romatizmal hastalıklar, hipertansiyon, depresyon).(1)
Farmakolojik laboratuar testlerinden ilaç kan düzeyini görüntüleyen teknikler son yıllarda çok ilerlemiştir. Klinisyenin hastaya ilaç verirken "körleme kullanım" uygulamasını değiştirmek en önemli idealidir.
FARMAKOGENOMİK ÇALIŞMALARIN KLİNİKTE İKİ TEMEL UYGULAMASI BULUNMAKTADIR;
Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,
Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilirle, bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir.
Bu amaçla laboratuvar testi olarak;
1- Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM),Therapeutic Drug Monitoring
2- Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri
yapılmaktadır.
Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın İlk çeyreğinde ilk antlpslkotlk İlaç olan klorpromazln klinik kullanıma sunulmuştur(l). Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antldepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir(2). Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960'ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile klinik farmakogenetik testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır(2).
1998 yılı verilerine göre ABD'de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.(3)
Günümüzde klinik farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan "Sitokrom P450 (CYP)" enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan "genomik profil'e" göre 300'den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle İlaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve İlaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (4)
Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir.(4)
Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve "KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ" kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. (5)
Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için yarı kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır. Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması, spesifikliğinin (özgünlüğünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.
LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde fizikoklmyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleküller collision gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu oluşan iyonların (daughter veya product ion) üzerinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadir. Aynı m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000 dür. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlarda maddenin miktar tayininin yapılabilmesini mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.
Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir iken LC-MS/MS teknolojisi ile retansiyon zamanına ek olarak "precursor ve product" iyonlar ile değerlendirilmektedir.
Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan taraması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez kullanılacaktır.
Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi amacı ile klinik farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur. Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin'in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidance 2001'de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek valide edilmiştir.
Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen toksisiteyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani klinik farmakogenetik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır.(7,8)
Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. (6)
İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve "cost-effective" maliyet uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vaat etmektedir. (6)
TDM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır. İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesblt edilen hastalara; "uygun İlaç uygun doz uygun süre" ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.(7,8)
TDM'nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmaktadır. (8)
Normal tedavi dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur.(9)
Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilirse her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır.(8,9)
Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir(1).
Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM klinik farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM 'in psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı 'World Journal of Biological Psychiatry' (2001-2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır(2,3).
İLAÇ ÖNERİSİNDE TEMEL İLKELER
- Doğru İlaç,
- Doğru Doz,
- Doğru Yol,
- Doğru Süre
Tarhan, UPFK 2009PSİKOAKTİF İLAÇLAR İÇİN TDM ENDİKASYONLARI KLAVUZDA ŞU ŞEKİLDE BELİRLENMİŞTİR(1,2,3).
1- Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium)
2- Yetersiz klinik cevap
3- Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki
4- Şüphellnllen İlaç - İlaç etkileşimlerinde
5- Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla (Relapse)
6- Çocuklarda ve adölasanlarda
7- Yaşlılarda >65 yaş
8- Komorbiditesi olan hastalar ( böbrek ve karaciğer)
9- Genotipik değişiklikleri olan hastalar
10- Kombinasyon tedavilerinde, inhibisyon veya hızlanmış etki
11- Yeterli İlaç dozuna ve İyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı vakalarda
12- Orijinal ilaçtan jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde
Genetik Danışmanlık ve Psikiyatri'de Genetik Danışmanlık hakkında bilgi almak için tıklayınız.
GENETİK PROFİL NUMUNE ALMA TALİMATI
1- Örnekler (mor kapaklı) hemogram tüplere alınacaktır.
2- Hastanın açlık - tokluğu veya ilaç kullanmış olması numune alırken önemli değildir.
KAN İLAÇ DÜZEYİ NUMUNE ALMA TALİMATI (Laboratuvar için)
1- Örnekler Sodyum Citrat antikoagülanı içeren (Mavi kapaklı) tüplere alınacaktır.
2- Örnek hacmi minimum 1,5 mi olmalıdır.
3- Örnekler biyokimya laboratuvarına teslim edilecektir.
4- Biyokimya laboratuvarı çalışma saatleri dışında alınan örnekler santrifüj edilerek +4 C de saklanarak bilahare biyokimya laboratuvarına teslim edilecektir.
5- Örnekle birlikte istem kâğıdındaki bilgiler tam ve eksiksiz olarak hekim ve örneği alan tarafından doldurulacaktır.
KAN İLAÇ DÜZEYİ NUMUNE ALMA TALİMATI (Hekimler için)
1- Laboratuvarda şimdilik 21 etkin madde ile çalışılacaktır.
2- Söz konusu maddeler ve kararlı duruma erişmeleri için gerekli süreler tablo halinde bildirilmiştir.
3- Yatan hastalarda her bir ilaç için, ilacı almadan hemen önce (son dozdan önce) kan alınmalıdır.
4- Her bir molekül için ilaç alma saatine göre ayrı kan örneği alınmalıdır
5- Poliklinik hastalarında da yukarıdaki ölçütler göz önüne alınarak örnek alınmalıdır.
6- Poliklinik hastalarında eğer hasta ilacı akşam saatlerinde veya öğlen saatlerinde alıyorsa, ilaç almadan önce hastaneye gelip kan vermesi gerekecektir. Kan örnekleri MCA veya NPİ de alınabilir.
7- Hastaya başlanan herhangi bir ilaç için kan ilaç düzeyi işlenecekse, aşağıda her ilaç için ayrı olarak tespit edilen kararlı durum için gerekli süreler göz önüne alınacaktır.
RUTİN OLAN VE OLMAYAN VE OLMAYAN TEKNOLOJİ KULLANIMIMIZ İLE İLGİLİ ETİK UYARI
NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi "Düşünce Teknolojisi" kapsamında ve nöropsikiyatrik hastalıkların tanı ve tedavisinde bilimsel referanslı yeni teknolojileri kullanmaktadır.
1- QEEG (Beyin Haritalaması): Rutin değeri olan standart EEG çekimine ek olarak, ayrı bir ücret almadan uygulanmaktadır. Tanıyı güçlendirici bilgisayar destekli bir işlemdir, (www.psikiyatrideqeeg.com)
2- Neurobiofeedback: Rutin değeri olan psikoterapi esnasında, psikologun ve hekimin uygun gördüğü süre ve sıklıkta uygulanmaktadır. Seans ücreti dışında ek ücret alınmamaktadır.
3- rTMS (tTMU) ve Mikro uyarım tedavileri: Özel endikasyonu olan tedavilerdir. FDA (ABD ilaç ve gıda onay kurumu) tarafından genel kullanım için etik standartların belirlendiği yöntemlerdir. TMU yöntemi FDA'dan 8.10.2008 tarihinde onay almıştır. İlaç tedavisine dirençli depresyon olgularında genel kullanımı onaylanmıştır, (www.psikiyatridetmu.com)
4- Volumetrik MR: Nöropsikiyatride endikasyonu olan durumlarda çekilen klasik rutin kranial MR (beyin manyetik görüntüleme) a ek olarak hekimin uygun gördüğü hastalarda uygulanmaktadır. Beyin hacim değişikliklerini izleme için tanıya yardımcı bir tekniktir. Ayrıca ücret alınmamaktadır.
5- TDM (Tedavisel ilaç kan düzeyi izleme): Klinik Farmakogenetik bir inceleme tekniğidir. İlaç yan etkisi, tedaviye azalmış cevap, ilaç zehirlenmesinden şüphelenilen olgularda hekimin isteği ile kullanılır. LC-MS/MS cihazı ile ilaç kan düzeyi ölçümü için kan alınır.
6- Cihazlar Tıbbi Cihaz yönetmeliği 12. maddesi 1.bendine göre ithal edilerek kullanılmaktadır. Kurumumuzda deneysel araştırma ancak proje temelinde yapılmakta ve gerekli etik izinler alınarak yürütülmektedir. Hastaların bilgisi dışında bir uygulama yapılmamaktadır.
Hastalarımız bilgilendirme formunu okuyup imzalamadan tetkiki ve tedaviyi kabul etmemelidirler.
NPİSTANBUL Hastanesi Başhekimliği
KAYNAKLAR
1- Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G, Gaertner I, Gerlach M, Kuss H J,
Laux G, Müller-Oerlinghausen B, Rao M L, Riedrer P, Zernig G. The AGNP-TDM
Expert Group Consensus
Guidelines: Therapeutic drug Monitoring in Psychiatry.Pharmacopsychiatry 2004; 37:
243-265
2- Hammer WM, brodie BB. Application of isotope derivation technique to assay of secondary amines: estimation of desipramine by acetylation with H3-Acetic anhyride.J Pharmacol Exp Ther 1967; 157:503-508
3- Kirchherr H, Kühn-Vetten W N. Ouantitative Determination of forty-eight antidepressant and antipsychotics in human serum by HPLC Tandem mass spectrometry: A multi-level, single sample approach. J Chromatogr B 2006;843:100-113
4- Asberg M, Cronholm B, Sjöqvist F, Truck D. Relationship between plasma level and therapeutic effect of nortriptyline. Br Med J 1971, 3:331 -334
5- Alexanderson BH, Evans DA, Sjöqvist S. Steady-state plasma levels of nortryptilline in twins: İnfleunce of genetic factors and drug therapy. Br Med J 1969; 686:764-768
6- Bertilsson L, Mellström B, Sjöqvist F, Martensson B, Asberg M. Slow hydroxylation of nortryptilline and concomitant poor debrisoquine hydroxylation: clinical implications. Lancet 1981; İ: 560-561
7- Dahl ML. Cytochrome P450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics:useful aid to prescribing? Clin Pharmacokinet 2002; 41 (7): 453-470.
8- Kirchneiner J, Brosen K, Dahi ML, Gram LF, Kasper S, Roots I et al. CYP2D6 and CYP2D9 genotype-based dose recommendations for antidepressants; a first step towards subpopulation-specific dosages. Açta Psychiatr Scand 2001; 104(3): 73-192
9- Orsulak PJ. Therapeutic monitoring of antidepressant drugs - Guide-lines updated. Ther Drug Monit 1989; 11: 497-507
10- Bresolle F, Bromet-Petit M, Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods; Application to pharmocokinetics. J Chromatogr B 1996; 686:3-10.
11- Donoghue J, Taylor DM. Suboptimal use of antidepressants in the treatment of
depression. CNSDrugs 2000; 13:365-383
12- FDA. Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. May 2001.
13- Bauer M, VVhybrovv PC, Angst J, Versiani M, Möller HJ. VVorld federation of
societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
unipolar depressive disorders, Part 1: acute and continuation treatment of majör
depressive disorder. World Journal of Biological Psychiatry 2002; 3:5-43.
14- McEvoy JP, Scheifer Pl, Frances A. The expert consensus guideline series -
treatment of schizophrenia 1999. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 11): 12-18
15- Linder MW, Keck PE, Jr. Standards of laboratory practice: antidepressant drug monitoring. Clin Chem 1998;44:1073-1084
16- Eilers R. Therapeutic drug monitoring for the treatment of psychiatric disorders - Clinical use and cost effectiveness. Clin Pharmacokinet 1995; 29:442-450
17- Ensom MHH, Chang TKH, Patel p. Pharmacogenetics - The therapeutic drug , monitoring of the future? Clin Pharmacokinet 2001; 40(11): 783-802
18- Fawcett J, Stein DJ, Jobson KO, editors. Textbook of treatment algorithms in PsBuick AR, Doig MV, Jeal SC et al. Method Validation in the Bioanalytical Laboratory.
J Pharm Biomed Anal 1990; 8:629-637.
19- Potash JB, Bienvenu OJ. Neuropsychiatric disorders: Shared genetics of bipolar disorder and schizophrenia. Nat Rev Neurol 2009 Jun; 5(6)299-300
20- Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, Pawitan Y. Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Svvedish families: a population-based study.
Lancet 2009 Jan 17; 373 (9659): 234-9.
21- Perlish RH, Patrick A, Smoller JW, Wang PS. When is Pharmacogenetic Testing for Antidepressant Response Ready for the Clinic? A Cost-effectiveness Analysis Based
on Data from the STAR (*) D Study. Neuropsychopharmacology, 2009 Jun 3.
22- Haworth CM; VVright MJ, Luciano M and collobators. The heritability of general cognitive ability increases linearly from childhood to young adulthood. Mol Psychiatry
2009 Jun 2.
23- Hoop JG, Spellecy R. Philosophical and ethical issues at the forefront of neuroscience and genetics: an overview for psychiatrists. Psychiatr Clin North Am. 2009 Jun; 32
(2):437-49
24- Greece Evangelaou E ang his colloboratives, Non-replication of association for six polymorphisms from meta-analysis of genome-wide association studies of Parkinson's
collaborative study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009 May 27.
Okunma : 8518
